Kỹ thuật sản xuất phim hòa tan bằng miệng

Việc sản xuất màng hòa tan trong miệng được thực hiện bằng nhiều phương pháp khác nhau như đúc dung môi, đùn nóng chảy, đúc bán rắn, đùn phân tán rắn và cán.Các tác giả thảo luận về các phương pháp này và các thông số khác nhau trong đó các màng hòa tan được đánh giá.

02 tháng 1, 2011

Bởi các nhà biên tập công nghệ dược phẩm

Công nghệ dược phẩm

Tập 35, Số 1

Màng mỏng dùng trong miệng hoặc màng hòa tan trong miệng (ODF) giúp giải phóng nhanh chóng thành phần dược hoạt tính (API) khi đặt trên lưỡi.ODFs cung cấp một giải pháp thay thế cho viên nén phân hủy bằng miệng.Các dạng bào chế này được đặt trên lưỡi của bệnh nhân hoặc bất kỳ mô niêm mạc miệng nào.Khi bị ướt bởi nước bọt, màng sẽ nhanh chóng ngậm nước và dính chặt vào vị trí thi công.Nó nhanh chóng phân hủy và hòa tan để giải phóng thuốc để hấp thu qua niêm mạc hoặc, với các sửa đổi, cho phép hấp thu qua đường tiêu hóa qua đường miệng với đặc tính hòa tan nhanh.Những loại phim này ban đầu được tung ra thị trường như những sản phẩm làm thơm miệng có chứa các thành phần như tinh dầu bạc hà và thymol.Những tấm phim này có sẵn như những sản phẩm làm mới hơi thở của Johnson & Johnson (New Brunswick, NJ) và Wrigley (Chicago) ở Hoa Kỳ và Châu Âu và Boots (Nottingham) ở Vương quốc Anh.Zengen (Woodland Hills, CA) sản xuất dải khử trùng bằng chlorase tại Hoa Kỳ để cung cấp benzocaine, một chất gây tê cục bộ để điều trị viêm họng.

Các ODF này chứa các polyme tạo màng như hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), pullulan, carboxymethyl cellulose (CMC), pectin, tinh bột, polyvinyl axetat (PVA) và natri alginat.Các thành phần bổ sung được kết hợp bao gồm chất làm dẻo, chất làm ngọt và tạo vị, chất tạo màu, chất kích thích tiết nước bọt và chất làm đặc.Các ứng dụng thích hợp cho màng tan nhanh là phân phối qua da thay thế nicotine, và làm thuốc chống đông máu và thuốc kháng histamine.Thuốc chống loạn thần và rối loạn giấc ngủ cũng là những ứng cử viên tiềm năng cho các sản phẩm kê đơn (1–4).Ưu điểm của ODF bao gồm cải thiện tính di động, dễ quản lý, dùng thuốc chính xác, tiết kiệm chi phí và cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân.

Sản xuất ODF

Một hoặc kết hợp quy trình sau có thể được sử dụng trong sản xuất ODF: đúc dung môi, đúc bán rắn, đùn nóng chảy (HME), đùn phân tán rắn và cán (1, 4).Các phương pháp sản xuất phim được sử dụng phổ biến nhất là đúc bằng dung môi và HME.

Phương pháp đúc dung môi.Tốt nhất là ODF được tạo công thức bằng phương pháp đúc dung môi, theo đó các thành phần hòa tan trong nước được hòa tan để tạo thành dung dịch trong, nhớt.API và các tác nhân khác được hòa tan với lượng nhỏ hơn trong dung dịch và kết hợp với thuốc dạng khối.Hỗn hợp này được thêm vào dung dịch nước, nhớt.Không khí bị cuốn vào được loại bỏ bằng chân không.Quá trình khử nước là cần thiết để có được đặc tính và độ dày màng đồng nhất.Dung dịch thu được được đúc dưới dạng màng, để khô và cắt thành từng miếng theo kích thước mong muốn.Các đặc tính của API đóng một vai trò quan trọng trong việc lựa chọn dung môi thích hợp.Các đặc tính hóa lý của API cần được xem xét.Các đặc tính này bao gồm khả năng tương thích của API với các tá dược tạo màng khác, khả năng tương thích với dung môi, tính chất đa hình của API đã chọn và độ nhạy với nhiệt độ.Sản xuất và đóng gói ODF cần phải có biện pháp phòng ngừa đặc biệt để kiểm soát ảnh hưởng của độ ẩm.Hình 1 chỉ ra các yếu tố quan trọng liên quan đến sản xuất ODF bằng phương pháp đúc dung môi.Tính ổn định của màng và các đặc tính cơ học của nó bị ảnh hưởng đáng kể bởi sự hiện diện của hơi ẩm.Một yếu tố khác đòi hỏi sự kiểm soát chặt chẽ là nhiệt độ.Điều kiện nhiệt độ được kiểm soát là cần thiết để duy trì độ nhớt của dung dịch và độ nhạy nhiệt độ của API (4).

Cần có các loại thiết bị cụ thể như con lăn để đổ dung dịch trên nền trơ.Khe hở giữa con lăn và bề mặt xác định độ dày cần thiết của màng.Bước cuối cùng, làm khô màng, loại bỏ dung môi và giúp thu được thành phẩm.Thông thường, các tấm thủy tinh, nhựa hoặc teflon được sử dụng làm cơ sở trơ để đúc phim.Khi chuyển giao công nghệ chế tạo từ quy mô phòng thí nghiệm sang quy mô sản xuất, một số vấn đề có thể gặp phải.Những vấn đề này có thể bao gồm việc đúc màng, có được độ dày đồng đều của màng và làm khô mẫu thích hợp.Việc lựa chọn loại máy sấy thích hợp là cần thiết trong bước cuối cùng của quá trình sấy.

Sau khi các bộ phim được làm khô, việc cắt, tước và đóng gói được thực hiện.Kích thước và hình dạng phù hợp của màng có thể được cắt.Các kích thước phổ biến của phim là 3 x 2 cm2 và 2 x 2 cm2.Lựa chọn bao bì đóng gói là một thông số quan trọng không kém đối với ODF.Bao bì đóng gói phải cung cấp đủ độ bền cơ học để bảo vệ màng trong quá trình vận chuyển và khỏi các yếu tố bên ngoài như nhiệt độ và độ ẩm.Tùy thuộc vào đặc tính của màng, có thể chọn hộp đựng một đơn vị và bộ phân phối nhiều đơn vị.Các màng đã đóng gói được kiểm tra trước khi đóng vào thùng bao bì thứ cấp (4).

Đùn nóng chảy.HME thường được sử dụng để điều chế thuốc dạng hạt, viên nén giải phóng bền vững và hệ thống phân phối thuốc qua da và qua niêm mạc (5).Quy trình HME gần đây đã trở nên phổ biến trong ngành dược phẩm.Dựa trên kiến ​​thức từ ngành công nghiệp nhựa, các nhà pha chế có thể đùn kết hợp thuốc, polyme và chất hóa dẻo thành các dạng cuối cùng khác nhau để đạt được cấu hình giải phóng thuốc mong muốn (5).Xử lý màng bằng kỹ thuật này bao gồm việc định hình polyme thành màng thông qua quá trình gia nhiệt chứ không phải thông qua phương pháp đúc dung môi truyền thống (4).

Ưu điểm của HME đối với quá trình tạo màng bao gồm những điều sau:

· Không cần sử dụng dung môi hoặc nước

· Ít bước xử lý hơn

· Các thuộc tính khả năng nén của API có thể không quan trọng

· Cơ chế phân tán tốt đối với thuốc hòa tan kém

· Sự phân tán đồng đều hơn của các hạt mịn do sự trộn lẫn và kích động mạnh

· Ít năng lượng hơn so với các phương pháp cắt cao

· Chất thải sản phẩm tối thiểu

· Khả năng mở rộng quy mô

· Kiểm soát tốt các thông số vận hành.

Trong quy trình HME, API và các tá dược khác được trộn ở trạng thái khô, quá trình gia nhiệt được bắt đầu và khối nóng chảy được đùn ra khỏi máy đùn nóng chảy.Ưu điểm của quá trình này là loại bỏ hoàn toàn dung môi.Các màng được để nguội và được cắt theo kích thước mong muốn.Nhiệt độ cao được sử dụng trong quá trình làm cho nó thích hợp cho các loại thuốc điều nhiệt.Thuốc nhạy cảm với nhiệt độ không thể được sử dụng trong quá trình này.

Bảng I so sánh quá trình đúc dung môi và HME để sản xuất các ODF.Đúc dung môi là một quá trình thủy luyện thích hợp cho các loại thuốc nhiệt rắn và ổn nhiệt so với HME, là loại thuốc khan và cần các loại thuốc ổn định nhiệt.Repka và cộng sự.đã nghiên cứu ảnh hưởng của chlorpheniramine maleate (CPM) trên phim HPC tại chỗ bởi HME (5).CPM đã được báo cáo là hoạt động như một chất làm dẻo hiệu quả, do đó làm tăng độ giãn dài phần trăm và giảm độ bền kéo theo cách phụ thuộc vào nồng độ.CPM cũng hoạt động như một chất hỗ trợ xử lý trong việc đùn màng nóng chảy bằng cách cho phép xử lý phim ở nhiệt độ thấp hơn (6).

Một đánh giá về HME và các đặc tính kết dính sinh học in vivo của màng HPC có chứa bảy chất phụ gia polyme trên biểu bì của đối tượng được thực hiện (7).Màng HPC có chứa chất phụ gia có và không có chất làm dẻo đã được HME chuẩn bị.Việc kết hợp carbomer (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) và polycarbophil vào màng HPC làm tăng khả năng bám dính sinh học đáng kể.Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện bằng cách sử dụng HME để chuẩn bị các chất phân tán rắn.Người ta đã báo cáo rằng sự ép đùn nóng chảy của các thành phần có thể trộn lẫn dẫn đến sự hình thành dung dịch rắn vô định hình, trong khi sự ép đùn của một thành phần không thể trộn lẫn dẫn đến thuốc vô định hình được phân tán trong một tá dược kết tinh (8).Quy trình này rất hữu ích trong việc chuẩn bị các chất phân tán rắn trong một bước duy nhất.Một máy đùn bao gồm hai phần riêng biệt.Phần đầu tiên bao gồm một hệ thống băng tải vận chuyển vật liệu và đưa ra một mức độ trộn phân tán.Phần thứ hai, một hệ thống thuốc nhuộm, tạo thành các vật liệu thành hình dạng yêu cầu.Hỗn hợp chất mang thuốc được lấp đầy trong phễu và được máy đùn chuyển tải, trộn và nấu chảy.Khuôn dập tạo hình dạng tan chảy ở dạng yêu cầu như hạt, viên, màng hoặc bột, có thể được chế biến thêm thành viên nén hoặc viên nang thông thường.Oxy và độ ẩm cần được loại bỏ hoàn toàn đối với các chất dễ bị oxy hóa và thủy phân (9).

Đúc bán rắn.Trong phương pháp đúc bán rắn, một dung dịch polyme tạo màng, tan trong nước được chuẩn bị.Dung dịch thu được được thêm vào dung dịch polyme không tan trong axit (ví dụ: phthalate xenlulo axetat và xenlulozo axetat butyrat), dung dịch này được điều chế trước đó trong amoni hoặc natri hydroxit.Lượng chất hóa dẻo thích hợp được thêm vào để thu được khối lượng gel.Khối gel đã chuẩn bị được đúc thành màng hoặc ruy băng bằng cách sử dụng nguồn nhiệt có kiểm soát.Độ dày của màng được kiểm soát trong khoảng 0,015–0,05 in. (9).

Đùn phân tán rắn.Thuật ngữ phân tán rắn đề cập đến sự phân tán của một hoặc nhiều API trong chất mang trơ ​​ở trạng thái rắn khi có mặt các polyme ưa nước vô định hình bằng cách sử dụng các phương pháp như HME.Trong quá trình đùn ép phân tán rắn, các thành phần không thể trộn lẫn được đùn với thuốc và các chất phân tán rắn được chuẩn bị.Các chất phân tán rắn được định hình thành màng bằng các khuôn.Thuốc được hòa tan trong dung môi lỏng thích hợp.Dung dịch này được đưa vào quá trình nấu chảy các polyol như polyetylen glycol, thu được dưới 70 ° C, mà không cần loại bỏ dung môi lỏng.Dung môi đã chọn hoặc thuốc hòa tan không được trộn lẫn với sự nóng chảy của polyetylen glycol.Dạng đa hình của thuốc kết tủa trong hệ phân tán rắn có thể bị ảnh hưởng bởi dung môi lỏng được sử dụng (9, 10).

Phương pháp cuộn.Trong phương pháp lăn, dung dịch hoặc hỗn dịch có chứa thuốc được lăn trên chất mang.Dung môi chủ yếu là nước và hỗn hợp nước và rượu.Màng được làm khô trên các trục lăn và được cắt thành các kích thước và hình dạng mong muốn.Phim được tạo ra bằng cách chuẩn bị hỗn hợp trộn trước và thêm API, và phim sau đó được hình thành (11).Hỗn hợp trộn trước hoặc lô chính có chứa polyme tạo màng, dung môi phân cực và các tá dược khác, ngoại trừ API, được thêm vào thùng cấp liệu của lô chính.Một lượng xác định trước của lô chính được kiểm soát và đưa qua bơm định lượng và van điều khiển đến máy trộn.Lượng thuốc cần thiết được thêm vào máy trộn mong muốn thông qua một lỗ mở.Sau khi trộn API với lô chính để cung cấp ma trận đồng nhất, ma trận được đưa vào chảo bằng cách sử dụng bơm định lượng.Độ dày của màng được kiểm soát bằng con lăn đo sáng.Cuối cùng, màng được hình thành trên bề mặt và được đưa đi qua con lăn hỗ trợ.Màng ướt được làm khô bằng cách làm khô đáy có kiểm soát, tốt nhất là trong trường hợp không có luồng không khí bên ngoài hoặc nhiệt trên bề mặt của màng.

Đánh giá ODF

ODF được đánh giá bằng các thông số khác nhau như độ dày, tính chất cơ học của màng, độ bền gấp, hàm lượng thuốc / xét nghiệm cũng như bằng các nghiên cứu về sự phân hủy trong ống nghiệm, sự hòa tan trong ống nghiệm, hình thái bề mặt và mùi vị (12, 13 ).

Độ dày.Độ dày của dải có thể được đo bằng micromet tại các vị trí khác nhau.Phép đo này là cần thiết để xác định tính đồng nhất về độ dày của màng vì độ dày này liên quan trực tiếp đến độ chính xác của liều lượng trong dải.

Tính chất cơ học của màng.Các tiêu chuẩn về mặt hình học là độ bền kéo, độ giãn dài phần trăm và mô đun đàn hồi.

Sức căng.Độ bền kéo là ứng suất lớn nhất được áp dụng cho một điểm mà tại đó mẫu dải bị đứt.Nó được tính bằng tải trọng tác dụng khi đứt chia cho diện tích mặt cắt ngang của dải như được cho trong công thức dưới đây:

Độ giãn dài phần trăm.Khi có ứng suất, một mẫu phim sẽ giãn ra, và ứng suất này được gọi là biến dạng.Độ căng về cơ bản là biến dạng của màng chia cho kích thước ban đầu của mẫu.Khi hàm lượng chất hóa dẻo tăng lên, độ giãn dài của màng được quan sát thấy.

Chống rách.Khả năng chống xé rách của màng nhựa là một chức năng phức tạp của khả năng chống vỡ cuối cùng của nó.Tốc độ tải rất thấp 51 mm / phút được sử dụng.Nó được thiết kế để đo lực bắt đầu xé rách.Ứng suất hoặc lực tối đa (thường được tìm thấy gần khi bắt đầu rách) cần thiết để xé mẫu được ghi lại dưới dạng khả năng chống xé tính bằng niutơn.

Môđun đàn hồi hay môđun đàn hồi của Young.Môđun Young hay môđun đàn hồi là đơn vị đo độ cứng của màng.Nó được biểu thị bằng tỷ số giữa ứng suất tác dụng chia cho biến dạng trong vùng biến dạng đàn hồi:

Các dải cứng và giòn chứng tỏ độ bền kéo cao và mô đun Young với độ giãn dài ít hơn.

Độ bền gấp.Độ bền gấp được xác định bằng cách gấp nhiều lần cuộn phim tại cùng một vị trí cho đến khi phim bị vỡ.Số lần phim được gấp lại mà không bị đứt được tính là giá trị độ bền gấp.

Xét nghiệm / hàm lượng thuốc.Hàm lượng thuốc / xét nghiệm được xác định bằng bất kỳ phương pháp xét nghiệm tiêu chuẩn nào được mô tả cho API cụ thể trong bất kỳ dược điển tiêu chuẩn nào.

Phân hủy trong ống nghiệm.Thời gian tan rã đưa ra một dấu hiệu về đặc điểm tan rã và đặc điểm hòa tan của phim.Đối với nghiên cứu này, màng, theo kích thước cần thiết để phân phối liều lượng, được đặt trên một lưới thép không gỉ có chứa 10 mL nước cất.Thời gian cần thiết để màng vỡ được ghi nhận là thời gian phân hủy trong ống nghiệm.

Sự hòa tan trong ống nghiệm.Các nghiên cứu về độ hòa tan trong ống nghiệm có thể được thực hiện bằng cách sử dụng các sửa đổi đối với thiết bị có cánh khuấy hoặc giỏ tiêu chuẩn được mô tả trong bất kỳ dược điển nào vì thiết bị cánh khuấy thông thường có thể dẫn đến hiện tượng nổi màng.Môi trường hòa tan sẽ được chọn theo điều kiện bồn rửa và liều lượng cao nhất của API.

Sắc thái gương mặt .Một nghiên cứu về hình thái bề mặt của ODF được thực hiện bằng phương pháp hiển vi điện tử quét môi trường.Sự đồng nhất của màng và không có lỗ rỗng và vân cho thấy chất lượng tốt của ODF.

Đánh giá hương vị.Một nghiên cứu đánh giá hương vị có thể được thực hiện bằng cách sử dụng một nhóm người tình nguyện.ODF phải có vị ngọt và hương vị mong muốn mà bệnh nhân có thể chấp nhận được.Phương pháp in-vitro sử dụng cảm biến mùi vị, thiết bị được thiết kế đặc biệt và giải phóng thuốc bằng các phương pháp dược điển sửa đổi được sử dụng cho mục đích này.Các thí nghiệm sử dụng phép đo lưỡi điện tử cũng đã được báo cáo để phân biệt giữa các mức độ ngọt trong công thức che mùi vị.

Yêu cầu về quy định và lâm sàng

Để chỉ ra tương đương sinh học của một sản phẩm với thuốc uống hiện có, cần có đơn đăng ký thuốc mới viết tắt.Các nghiên cứu về độ hòa tan trong ống nghiệm và sự tương đương trong điều trị được xem xét.Có thể đánh giá tương đương sinh học so sánh giữa viên nén phân hủy bằng miệng và ODF.Nếu ODF có đặc điểm dược động học mục tiêu khác so với sản phẩm hiện có trên thị trường, thì ODF được coi là một dạng bào chế mới.Đối với dạng bào chế mới, cần phải có một nghiên cứu lâm sàng mới.Một nghiên cứu lâm sàng mới cung cấp lợi thế của ba năm độc quyền tiếp thị cho sản phẩm.Không cần nghiên cứu độc tính tiền lâm sàng nếu phân tử giống với phân tử của sản phẩm đã được phê duyệt.Các tính năng an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả đã được chứng minh trong các thử nghiệm như vậy.Thử nghiệm kích ứng niêm mạc miệng được thực hiện trên cả mô hình động vật và người.Túi má chuột lang là mô hình thích hợp nhất để dự đoán các tiêu chí kích ứng trước khi thử nghiệm trên người (12).

Phần kết luận

ODFs là một dạng bào chế có thể thay thế cho viên nén phân hủy bằng miệng.Những loại phim này mang lại lợi ích là cảm giác dễ chịu và tan nhanh trong miệng.Đúc dung môi, đùn nóng chảy, đúc bán rắn, đùn phân tán chất rắn và cán là những phương pháp sản xuất quan trọng để sản xuất các màng này.

Renuka Mishra * là trợ lý giáo sư và Avani Amin là giáo sư tại Khoa Dược và Công nghệ Dược phẩm, Viện Dược phẩm, Đại học Nirma, Ahmedabad, Gujarat, Ấn Độ, Đường cao tốc Sarkhej-Gandhinagar, Ahmedabad, Gujarat, Ấn Độ, renukasharma81 @ rediffmail.com

*Để người mà tất cả các thư nên được giải quyết.

Người giới thiệu

1. S. Borsadia, D. O'Halloran và JL Osborne, Drug Del. Tech.3 (3), 63–66 (2003).

2. T. Ghosh và W.Pfister, "Hệ thống phân phối nội bộ: Tổng quan, Tình trạng hiện tại và xu hướng tương lai," trong Phân phối thuốc đến khoang miệng: Phân tử ra thị trường, T. Ghosh và W. Pfister, Eds.(Taylor & Francis, Florida, CRC Press, 2005), trang 1–34.

3. PV Arnum, "Gia công phần mềm sản xuất liều lượng rắn", Pharm.Technol.30 (6), 44–52 (2006).

4. R. Mishra và A. Amin, Pharm.Technol.Eur.19 (10), 35–39 (2007).

5. M. Repka và cộng sự, "Đùn nóng chảy", trong Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick và J. Boylan, Eds.(Marcel Dekker Inc., New York, Tập 2, Tái bản lần 2, 2002), trang 1488–1504.

6. MA Repka và JW McGinity, Pharm.Nhà phát triển.Technol.6 (3), 297–304 (2001).

7. M. Repka và JW McGinity, J. Bản phát hành có kiểm soát 76 (3), 341–351 (2001).

8. J. Breitenbach, Eur.J. Pharm.Thuốc sinh học.54 (2), 107–117 (2002).

9. A. Arya và cộng sự, Int.J. Chèm.Kỹ thuật.Nghiên cứu 2 (1), 578–583 (2010).

10. Gole và cộng sự, "Dược phẩm và các Dạng Liều lượng Khác", Bằng sáng chế Hoa Kỳ 5648093, tháng 7 năm 1997.

11. RK Yang và cộng sự, "Màng mỏng có Hệ thống phân phối thuốc và không đồng nhất không tự tổng hợp được tạo ra từ đó", Đơn xin cấp bằng sáng chế Hoa Kỳ 20080226695.

12. R. Mishra và A. Amin, Pharm.Technol.33 (2), 48–56 (2009).

13. RP Dixit, SP Puthli, J. Bản phát hành có kiểm soát 139 (2), 94–107 (2009).