2019-10-16
Các sản phẩm bán rắn đã được sản xuất trong nhiều năm để phân phối như các sản phẩm dược phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm chức năng.Loại thuốc bán rắn bao gồm kem, gel, thuốc mỡ, thuốc đạn và các dạng bào chế đặc biệt tại chỗ khác.1 Các công thức thuốc bán rắn có nhiều thuộc tính chung bao gồm tính nhất quán, tính đồng nhất về liều lượng, chất bảo quản, đường dùng và cơ sở xây dựng của chúng.
Hầu hết các đường dùng đối với các sản phẩm dạng liều bán rắn (SSD) chủ yếu là dùng tại chỗ hoặc bằng phương pháp đưa sản phẩm thuốc vào lỗ của cơ thể.Một số ưu điểm của các sản phẩm dạng SSD là khả năng bôi sản phẩm thuốc trực tiếp lên vùng bị ảnh hưởng và việc sử dụng dạng bào chế này có thể dễ dàng sử dụng cho bệnh nhân ở mọi lứa tuổi.Tuy nhiên, các dạng SSD cũng có thách thức trong việc phân phối thành phần hoạt tính của thuốc qua da của bệnh nhân hoặc màng vật chất khác để đến được hệ thống đích.
Các sản phẩm dạng SSD được hình thành thông qua các công thức phức tạp có các thành phần cấu trúc phức tạp.Thông thường, chúng bao gồm hai pha - dầu và nước - một trong số đó là pha liên tục (bên ngoài), và pha còn lại là pha phân tán (bên trong).Hoạt chất thường được hòa tan trong một pha.Trong trường hợp thuốc không được hòa tan hoàn toàn trong một pha, nó được phân tán trong cả hai pha, do đó tạo ra một hệ thống ba pha.
Nhiều tính chất vật lý của dạng bào chế phụ thuộc vào các yếu tố khác nhau như:
Các yếu tố này kết hợp với nhau xác định các đặc tính giải phóng của thuốc, cũng như các đặc tính khác, chẳng hạn như độ nhớt.Một sản phẩm bán rắn đạt được sự đồng nhất của thành phần hoạt tính của nó trong quá trình trộn.Do tính nhất quán và độ nhớt của các sản phẩm này, một khi thành phần dược hoạt tính (API) được phân phối trong lô sản xuất, API ít bị phân tách hơn so với các công thức bào chế dạng rắn.
Các sản phẩm thuốc dùng tại chỗ qua da được chia thành hai loại chung, một loại dùng cho tác dụng tại chỗ như kem, gel và thuốc mỡ và loại thứ hai là thuốc đạn.
Kem là các sản phẩm nhũ tương bán rắn, nhớt với vẻ ngoài mờ đục.2Tính nhất quán và đặc tính lưu biến của công thức sẽ phụ thuộc vào việc kem là nước trong dầu (W / O) hay dầu trong nước (O / W).Các loại kem O / W được thiết kế phù hợp là một hệ thống phân phối thuốc thanh lịch, đẹp mắt cả về hình thức và cảm giác sau khi sử dụng.Mỗi loại kem đều tốt cho hầu hết các mục đích bôi ngoài da và được coi là đặc biệt thích hợp để bôi lên vết thương hở.
Gel là các hệ thống bán rắn trong đó pha lỏng được quấn trong một ma trận cao phân tử.Ma trận này có thể có mức độ liên kết ngang vật lý hoặc hóa học cao.Gel là huyền phù keo nước ở dạng ngậm nước của (các) API không hòa tan.Nhiều sản phẩm gel bị đục, vì polyme có trong các tập hợp keo có tác dụng phân tán ánh sáng.Gel được sử dụng để làm thuốc, bôi trơn và các ứng dụng linh tinh khác.
Thuốc mỡ là các chế phẩm bán rắn dùng để bôi ngoài da hoặc niêm mạc.Thuốc mỡ có thể được phân loại thành bốn loại tùy thuộc vào nhà cung cấp thuốc hoặc cơ sở được sử dụng cho công thức của nó:3
Thuốc đạn là một hệ thống phân phối thuốc ở thể rắn với nhiều trọng lượng và hình dạng khác nhau, được điều chỉnh để đưa vào các lỗ của cơ thể người.4Màng bên ngoài của thuốc đạn thường sẽ tan chảy, mềm hoặc hòa tan ở nhiệt độ cơ thể, cho phép thành phần hoạt chất sau đó được hấp thụ bởi các mô xung quanh.Các cơ sở thuốc đạn thường được sử dụng là bơ ca cao, gelatin được glyceri hóa, dầu thực vật hydro hóa, hỗn hợp polyetylen glycol có trọng lượng phân tử khác nhau và các este axit béo của polyetylen glycol.Cơ sở thuốc đạn được sử dụng có ảnh hưởng rõ rệt đến việc giải phóng thành phần hoạt tính được tích hợp trong đó.
Các quy trình phổ biến trong sản xuất SSD
Chuyển vật liệu.API phải hòa tan trong pha nước hoặc pha dầu.Điều quan trọng là độ hòa tan của nó được định lượng để xác định số lượng dung môi.Hòa tan thành phần hoạt tính trong một phần dung môi trước khi thêm thành phần này vào bể chứa công thức lớn hơn giúp cải thiện độ phân tán và tính đồng nhất của sản phẩm.
Kiểm soát quy trình.Trộn - thông thường một số bước trộn được yêu cầu như một phần của quy trình sản xuất sản phẩm bán rắn.Mục tiêu của bước trộn cuối cùng là đạt được sự đồng nhất của sản phẩm.
Tính đồng nhất được chứng minh bằng cách lấy mẫu từ các vị trí khác nhau của bình trộn và gửi chúng để thử nghiệm như độ pH, độ nhớt, bề ngoài và xét nghiệm.Có nhiều thông số trộn có khả năng ảnh hưởng đến tính đồng nhất của sản phẩm cuối cùng thường được đánh giá trong quá trình phát triển.Tùy thuộc vào mức độ phức tạp của sản phẩm và / hoặc thiết bị được sử dụng, có thể có lợi khi đưa nhà sản xuất bồn chứa và máy trộn vào giai đoạn thiết kế các hoạt động của bộ phận trộn.
Các cân nhắc về quá trình trộn nên bao gồm: loại máy trộn;phương pháp trộn (cắt thấp hoặc cắt cao);và thời gian trộn.
Kiểm soát nhiệt độ.Các giới hạn nhiệt độ ở mọi giai đoạn của quá trình cần được thiết lập.Các giới hạn nhiệt độ này được xác định dựa trên thông tin về vật liệu và nhiệt độ yêu cầu ở mỗi quá trình và cần được đánh giá như một phần của quá trình phát triển sản phẩm trước giai đoạn kiểm định chất lượng.Nhiệt độ quá cao có thể làm giảm chất lượng vật lý hoặc hóa học của sản phẩm.Nhiệt độ thấp có thể không thúc đẩy quá trình tạo nhũ tương thích hợp của một trong các pha.Nhiệt độ quá cao có thể ảnh hưởng đến tính đồng nhất, hình thức và độ nhớt của dạng bào chế bán rắn.Kiểm soát nhiệt độ cũng nên xem xét bất kỳ tác động tiềm ẩn nào đến chất lượng vi sinh vật của sản phẩm.
Đồng nhất hóa.Bước này nhằm tạo ra một hỗn hợp đồng nhất, cả về mặt trực quan và sự phân bố thích hợp của hoạt chất lơ lửng hoặc hòa tan trong pha bên trong cũng như kích thước giọt cho nhũ tương.Có một số loại thiết bị đồng hóa có thể được sử dụng để đạt được mục tiêu này.Đây là một máy trộn đĩa mở sử dụng tốc độ đầu rất cao ở các cánh và một máy trộn cắt cao (máy nghiền keo) bao gồm một đĩa tĩnh có chứa một đĩa quay.Kích thước hạt của các hạt thô bị giảm do lực cắt khi các hạt đi qua các đĩa.Tốc độ quá cao hoặc thời gian trộn sẽ cung cấp quá nhiều lực cắt cho sản phẩm ảnh hưởng đến các tính chất vật lý và phân tích của nó trong khi giá trị quá thấp sẽ không đạt được kích thước hạt để có sản phẩm đồng nhất.
Hút chân không hoặc khử khí.Bước này có thể được thực hiện như một trong những bước cuối cùng của quy trình để loại bỏ bất kỳ không khí nào bám vào sản phẩm.Không khí bị cuốn vào này có thể ảnh hưởng đến trọng lượng riêng của sản phẩm, trọng lượng chiết rót và ứng dụng định lượng hoặc độ ổn định của sản phẩm.Sản phẩm rời thường được trộn ở tốc độ thấp trong giai đoạn chân không.Các thông số quá trình được xác định và kiểm soát trong bước này là mức chân không tối thiểu và thời gian cụ thể của chân không được áp dụng.
Đổ đầy.Sản phẩm dạng khối bán rắn có thể được chuyển đến chất độn bằng trọng lực hoặc bơm.Trong trường hợp máy bơm, vật liệu có thể có nhiều khả năng xảy ra hiệu ứng cắt hơn có thể ảnh hưởng đến độ nhớt và sự giải phóng thuốc, do đó, việc lựa chọn cẩn thận cấu hình thiết bị chiết rót là rất quan trọng.Việc chuyển vật liệu cũng nên xem xét bất kỳ biện pháp nào để tránh đưa không khí vào sản phẩm.Các thông số quy trình được xác định ở quy trình này là trọng lượng nạp đầy bình thường, tốc độ làm đầy và các thông số đóng ống.
Giai đoạn 3 tiếp tục xác minh quy trình
Những kỳ vọng về Giai đoạn 3 của Hướng dẫn Xác thực Quy trình năm 2011 của FDA5 là nhà sản xuất xác minh rằng quy trình được duy trì trong trạng thái kiểm soát và duy trì trong trạng thái đã được xác nhận của nó.
Trong quá trình Giai đoạn 3, nhà sản xuất phải phát triển một hệ thống chất lượng giám sát các biến thể đã biết về nguyên liệu thô, API, CQA và CPP.Bất kỳ quy trình nào cũng có thể gặp phải một hoặc nhiều nguồn biến thể mà trước đó chưa gặp phải hoặc quy trình chưa gặp phải trước đó.Hệ thống chất lượng cần được thiết kế để phát hiện những sai lệch không có kế hoạch trong quá trình như đã thiết kế.
Việc xem xét dữ liệu này có thể bao gồm phân tích các xu hướng trong quá trình, xem xét các nguyên liệu thô đầu vào và các thành phần khác được sử dụng trong suốt quá trình.Ngoài ra, cần tiến hành đánh giá kết quả hoạt động của thành phẩm cả kết quả trong và ngoài lô.6
Đánh giá dữ liệu tiếp thị sau (PMDA) nên được thực hiện để đánh giá rằng sản phẩm vẫn nằm trong trạng thái kiểm soát.PMDA nên bao gồm việc xem xét các nguồn dữ liệu như: khiếu nại về sản phẩm;ngoài báo cáo đặc điểm kỹ thuật;sai lệch quy trình;hồ sơ lô (bao gồm cả dữ liệu trong quá trình);hồ sơ nguyên liệu đầu vào;báo cáo sự kiện bất lợi;quản lý lệch lạc;và kiểm soát thay đổi.
Các khía cạnh khác mà nhà sản xuất nên đưa vào đánh giá Giai đoạn 3 là hồ sơ bảo trì của các cơ sở và tiện ích, chương trình hiệu chuẩn, chương trình PM liên quan đến thiết bị quá trình và các tiện ích tương ứng của nó.
Thực hiện chương trình Xác minh Quy trình Liên tục Giai đoạn 3 là rất quan trọng để đảm bảo sản phẩm của bạn vẫn nằm trong các thông số chất lượng và quy trình đã được phê duyệt.Ngoài ra, FDA kỳ vọng rằng các chương trình Xác thực Quy trình Giai đoạn III là một phần của hệ thống chất lượng tổng thể trong công ty của bạn.Theo kết quả của những đánh giá này, nhà sản xuất có thể đảm bảo rằng sản phẩm và quá trình vẫn nằm trong tình trạng kiểm soát.Trong trường hợp xu hướng cho thấy ngược lại, có thể cần thực hiện các hành động khác, có thể bao gồm một số loại hành động thị trường.
Người giới thiệu
1. Hiệp hội Thuốc dùng ngoài đường tiêm, Báo cáo kỹ thuật số 60-2 Xác thực quy trình: Phương pháp tiếp cận vòng đời Phụ lục 1: Dạng liều dùng ở dạng rắn / dạng rắn uống, 2017.
2. Tanesh, S., et al., Skin Cream as Hệ thống phân phối thuốc tại chỗ: Đánh giá,
Tạp chí Khoa học Dược và Sinh học, Tập 4, Số 5, trang 149-154, tháng 9/2016.
3. Phòng thí nghiệm Dược và Hợp chất, Thuốc mỡ: Chuẩn bị và Đánh giá việc Phát hành Thuốc, Trường Dược UNC Eshelman;https://pharmlabs.unc.edu/labs/ointments/bases.htm;truy cập web ngày 16 tháng 5 năm 2018.
4. Hassler, WH, và Sperandio, GJ, Công thức của một cơ sở thuốc bổ sung hòa tan trong nước, Tạp chí của Hiệp hội Dược phẩm Hoa Kỳ, Tập 14, Số 1, Trang 26–27, tháng 1 năm 1953.
5. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ, Hướng dẫn cho Ngành: Xác thực Quy trình: Các Nguyên tắc và Thực hành Chung.2011, https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070336.pdf
6. Bộ luật Quy định Liên bang của Hoa Kỳ Tiêu đề 21 Phần 211.180: Thực hành Sản xuất Tốt hiện hành cho Dược phẩm Thành phẩm, Phần phụ J - Hồ sơ và Báo cáo - Yêu cầu Chung.
Gửi yêu cầu của bạn trực tiếp cho chúng tôi
